Anti-inflamatórios não esteroides

Como analgésicos, os AINEs são eficazes no manejo da dor de intensidade leve a moderada. São particularmente indicados quando a dor está associada a um processo inflamatório subjacente, atuando tanto em condições agudas quanto crônicas. Suas principais aplicações clínicas incluem:^[6]

• Distúrbios musculoesqueléticos: Trata-se do manejo de dores nas costas (lombalgia), tendinite, bursite, sinovite, estiramentos musculares e contraturas.
• Doenças reumatológicas: Controle da dor e da inflamação crônica na artrite reumatoide, osteoartrite (artrose) e espondilite anquilosante.
• Condições dolorosas agudas: Alívio de cefaleia (dor de cabeça), dor de dente (odontalgia), dores pós-operatórias e crises agudas de gota.
• Ginecologia: Tratamento da dor menstrual (dismenorreia primária) e redução do fluxo menstrual excessivo (menorragia), condições mediadas pelo excesso de prostaglandinas uterinas.

Os AINEs são amplamente utilizados como antipiréticos para reduzir a febre. O mecanismo envolve a inibição da síntese de mediadores inflamatórios lipídicos (prostaglandinas) no hipotálamo, que é estimulada por citocinas pirogênicas durante processos infecciosos ou inflamatórios. Ao bloquear a produção local dessas substâncias, os AINEs redefinem o "termostato" biológico do corpo para a temperatura normal. Ao contrário do que sugeriam literaturas antigas, seu uso não é restrito a febres extremas (hipertermia acima de 40 °C), embora picos febris muito elevados exijam investigação médica imediata para identificar a causa da infecção.^[7]

Alguns AINEs, com destaque absoluto para o ácido acetilsalicílico (aspirina), possuem propriedades antiagregantes plaquetárias. Em doses baixas (geralmente de 75 a 100 mg diários), a aspirina inibe de forma irreversível os mecanismos internos das plaquetas responsáveis por deflagrar a coagulação, impedindo que elas se agrupem para formar coágulos nos vasos sanguíneos. Devido a esse efeito, ela é utilizada na prática clínica para a prevenção secundária de eventos cardiovasculares, como a trombose, o infarto agudo do miocárdio e o acidente vascular cerebral (AVC) em pacientes de alto risco ou com histórico dessas patologias.^[8]

Os Anti-inflamatórios não esteroides são inibidores específicos das enzimas ciclooxigenases (COX). As COXs são enzimas essenciais na biotransformação do ácido araquidônico, um lipídeo de membrana, em eicosanoides.^[9] Ao bloquear a síntese desses mediadores, os AINEs diminuem os principais sintomas relacionados à inflamação (febre, dor, inchaço, vermelhidão).

Em humanos, as COXs se apresentam em duas isoformas principais: COX-1 e COX-2. De maneira geral, a COX-1 é expressa na maioria das células humanas de forma constitutiva, atuando principalmente na proteção da mucosa gástrica (a partir da secreção de muco), na regulação da função renal e na agregação plaquetária; enquanto a expressão da COX-2 está altamente relacionada à inflamação e é regulada por citocinas, estresse e fatores de crescimento.^[10] Embora essa distinção não seja absoluta, ainda é utilizada no ensino de farmacologia porque ajuda a explicar tanto os efeitos farmacológicos quanto os efeitos indesejados dos AINEs. A maioria dos efeitos terapêuticos desses fármacos decorre da inibição da COX-2, ao passo que a maior parte dos efeitos adversos está associada ao bloqueio da COX-1.^[11]

A partir da elucidação do papel das isoformas da COX, no início da década de 1990, criou-se expectativas quanto à criação de novos fármacos que mantivessem as propriedades dos AINEs existentes e permitissem diminuir a incidência de efeitos colaterais, planejando fármacos que fossem mais seletivos para inibição da isoforma 2 (COX-2). Assim surgiram os coxibes, fármacos seletivos para inibição da COX-2 e com a promessa de menos efeitos gastrointestinais. O sucesso de marketing foi rapidamente sucedido pela constatação de milhares de casos de infartos e AVCs.^[12] Em 2004, a empresa estadunidense Merck Sharp and Dohme retirou do mercado mundial o Rofecoxib após vários estudos demonstrarem sua relação com aumento de eventos trombóticos. Estima-se que entre 88.000 a 140.000 infartos tenham ocorrido por causa do Rofecoxib apenas nos Estados Unidos.^[13] Outros fármacos da classe foram reformulados ou retirados do mercado. No Brasil, o celecoxibe é vendido apenas sob prescrição de controle especial. Hoje, entende-se que a COX-2 é expressa naturalmente na parede dos vasos sanguíneos, participando na produção de prostaciclinas e contribuindo com a antiagregação sanguínea. Portanto, uma inativação maciça da COX-2, apesar de aumentar a potência do efeito anti-inflamatório, também diminui a proteção dos vasos sanguíneos.^[14]

Os efeitos no trato digestivo são as reações adversas mais frequentes. Podem manifestar-se de forma leve, como desconforto gástrico, dispepsia, náusea, vômito e diarreia. Em casos graves ou de uso prolongado em altas doses, a redução das prostaglandinas protetoras favorece o desenvolvimento de úlceras pépticas e hemorragia gastrointestinal.

A inibição das prostaglandinas nos rins prejudica a autorregulação renal, podendo causar edema (retenção de líquidos) e hipertensão arterial. O uso crônico ou inadvertido está fortemente associado ao desenvolvimento de insuficiência renal aguda (por vezes reversível) e nefropatia crônica por analgésicos.^[16]

Além do risco de sangramentos e hemorragias gerais devido ao efeito antiagregante, o bloqueio seletivo ou proeminente da COX-2 quebra o equilíbrio circulatório, favorecendo a formação de trombos vasculares, o que aumenta o risco de infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral (AVC).

• Síndrome de Reye: Uma emergência médica rara, mas grave, de acometimento hepático e cerebral, associada principalmente ao uso de ácido acetilsalicílico (aspirina) em crianças e adolescentes com infecções virais (como gripe ou varicela).
• Salicismo: Quadro clínico gerado pela overdose ou intoxicação crônica por salicilatos, caracterizado por zumbido no ouvido, tontura, cefaleia, confusão mental e acidose metabólica.

AINEs são absolutamente contraindicados em casos de dengue devido ao risco aumentado de manifestações hemorrágicas graves, uma vez que essas substâncias comprometem a agregação plaquetária e fragilizam a mucosa gástrica.^[17] Os protocolos clínicos de órgãos oficiais como o Ministério da Saúde,^[17] a Anvisa, a Fundação Oswaldo Cruz^[18] e a Organização Mundial da Saúde^[19] recomendam estritamente evitar o uso dessa classe de medicamentos, preconizando, em contrapartida, o manejo sintomático da febre e da dor exclusivamente com analgésicos^[18] e antitérmicos que não interfiram na coagulação, como a dipirona e o paracetamol,^[18] combinados a uma rigorosa e intensa hidratação oral.

O uso de AINEs por idosos exige cautela devido às alterações farmacocinéticas do envelhecimento, que aumentam a suscetibilidade a eventos adversos. Diretrizes como os Critérios de Beers recomendam evitar o uso crônico nessa população. O uso de AINEs quadruplica o risco de sangramento gastrointestinal em idosos. No sistema cardiovascular, pode elevar a pressão arterial, diminuir o efeito de anti-hipertensivos, duplicar o risco de internação por insuficiência cardíaca congestiva e aumentar o risco de acidente vascular cerebral.^[20] Devido à vasoconstrição renal induzida por esses fármacos, há um risco elevado de doença renal aguda e de progressão da doença renal crônica. Adicionalmente, esses fármacos também aumentam o risco de quedas em idosos e podem desencadear sintomas psiquiátricos, como delírio e psicose. O risco de hemorragias é drasticamente potencializado pela interação com anticoagulantes, antiplaquetários, corticosteroides e antidepressivos.^[10]

Por esses motivos, o consenso clínico preconiza que a prescrição de AINEs para idosos seja restrita à menor dose eficaz e pela menor duração possível.

A maior parte dos AINEs é formada por ácidos fracos, com pKa entre 3 e 5. Com exceção do ácido acetilsalicílico, em geral são bem absorvidos no trato digestivo. Como apresentam alta ligação às proteínas plasmáticas (normalmente acima de 95%, sobretudo à albumina), seu volume de distribuição costuma ser baixo e restrito ao compartimento extracelular. A maioria dos AINEs é metabolizada no fígado por enzimas de oxidação e, em seguida, convertida em metabólitos inativos, que geralmente são eliminados pela urina, embora alguns também possam ser excretados parcialmente pela bile. Por isso, alterações da função hepática podem comprometer o metabolismo desses fármacos e aumentar o risco de efeitos adversos gastrointestinais ou renais.